Rizikové faktory působící na propuknutí roztroušené sklerózy jsou povětšinou odvozené z výsledků pozorování a není tedy známa míra, s jakou se na ní podílí. Ač není RS považována za dědičnou chorobu, genetická výbava hraje dozajista svoji roli. Je prokazatelné, že některé etnické skupiny vykazují nižší výskyt nemoci. U přibližně 20% pacientů se onemocnění vyskytuje i u dalšího člena rodiny. Zatímco běžná pravděpodobnost propuknutí nemoci se pohybuje někde kolem 1:1000, při genetické predispozici se mluví o čísle 1:100 u mužů a 1:50 u žen. Nejhůře ze statistik vyplívají jednovaječná dvojčata, kdy je pravděpodobnost vzniku nemoci i u druhého z nich větší než třicet procent.
Jak ale bylo poznamenáno, genetika při vzniku nehraje až zas takovou úlohu. Mnohem větší důraz je kladen na prostředí, v němž jedinec žije. Ze současných pozorování lze usoudit, že nejpodstatnější roli sehrává prvních patnáct let života. Jedinci pohybující se v oblastech s vysokou mírou znečištění prostředí jsou mnohem více náchylní k propuknutí roztroušené sklerózy. Předpokládá se, že hraje svoji úlohu narušení imunitního systému a působení některých virů. Čím dál častěji se mluví o tzv. retrovirech, které se mohou v našem organismu vyskytovat řadu let bez sebemenšího příznaku. Svůj vliv zřejmě má i podnebí. Oblasti kolem rovníku vykazují jen minimální množství nemocných, což je připisováno sluneční aktivitě. Při ní si organismus vyrábí vitamín D a jeho nedostatek je proto spojován se zvýšeným rizikem roztroušené sklerózy.